T细胞内葡萄糖摄取在“蜜月期”恢复?T1DM免疫治疗再添新证

导语：免疫细胞内能量代谢对细胞分化及功能具有重要作用，1型糖尿病（T1DM）主要是由T细胞引起的胰岛β细胞自身免疫性损伤，但体内T细胞内能量代谢状态与疾病的关系目前还不清楚。2023年6月10日，中南大学湘雅二医院/国家代谢性疾病临床研究中心李霞教授课题组在Diabetologia杂志在线发表论文“Recovery of intracellular glucose uptake in T cells during partial remission of type 1 diabetes” 。研究首次检测了T1DM患者随病程变化的T细胞内糖/脂代谢摄取情况，观测到T细胞亚群糖摄取随蜜月期的动态改变，为T1DM免疫代谢治疗策略提供了人类临床证据。李霞教授指导的唐蓉博士为第一作者，李霞教授为通讯作者，湘雅二医院为该论文的第一和通讯作者单位。

研究背景

T1DM通常被认为是不可逆的胰岛β细胞损伤过程，但部分人在胰岛素治疗后会经历一个短暂的胰岛功能恢复阶段，被称为“蜜月期”。蜜月期伴随着免疫反应的下调和免疫耐受的恢复。免疫细胞能量代谢与其功能息息相关，尤其是细胞内糖/脂代谢。蜜月期免疫平衡的改变是否与细胞能量代谢改变有关目前还不清楚。因此，本研究旨在探讨T细胞内糖/脂代谢摄取与T1DM患者蜜月期之间的关联。

研究方法

这是一项包含部分随访的横断面研究。对新发和正处于蜜月期的T1DM人群外周血T细胞内的葡萄糖和脂肪酸摄取进行流式检测，并与健康人群和2型糖尿病（T2DM）进行比较。随后，对纳入的新发T1DM患者进行每3个月一次的随访，检测空腹及餐后2小时C肽水平，以判断蜜月期不同阶段或无蜜月期。在有无发生蜜月期的两组人群中检测T细胞葡萄糖摄取的动态变化轨迹。同时，分析蜜月期组T细胞表面PD-1表达与糖摄取改变的相关性，以初步探究驱动T细胞内葡萄糖代谢改变的可能机制。蜜月期判断标准为C肽最大值>300 pmol/L。

图1. 研究设计流程图

研究结果

与健康人群和T2DM人群相比，新发T1DM患者CD4+和CD8+ T细胞糖摄取增高，而在蜜月期时下降至正常水平。随访期间的动态轨迹显示，T细胞糖摄取随蜜月期不同阶段波动：进入蜜月期下降，而在蜜月期结束时回升；无蜜月期患者则不会出现这种变化趋势。进一步分析发现，糖摄取改变出现在多种T细胞亚群中，包括Th17、Th1、幼稚CD8+ T细胞和终末分化效应记忆CD8+ T细胞（图2）。

此外，CD8+ T细胞的葡萄糖摄取与PD-1表达呈负相关。未发现新发和蜜月期T1DM患者的细胞内脂肪酸代谢存在差异。

图2. T1DM患者T细胞内葡萄糖摄取随时间变化轨迹

讨论

T细胞内葡萄糖摄取在T1DM患者的蜜月期明显降低，并且可能与PD-1上调有关。这可能参与T1DM患者蜜月期期间免疫反应下调的机制。已有动物实验研究发现，使用免疫细胞糖代谢抑制剂可以降低T1DM模型鼠胰岛内淋巴细胞浸润并改善胰岛β细胞去极化。这项研究为T1DM的免疫代谢治疗策略提供了一项人类临床学证据，免疫代谢可能成为T1DM治疗的重要干预靶点。

参考文献：Tang R, Zhong T, Lei K, Lin X, Li X. Recovery of intracellular glucose uptake in T cells during partial remission of type 1 diabetes. Diabetologia. 2023 Jun 10.